抗血管生成靶向治疗和免疫治疗均作用于肿瘤微环境（TME）[1.2]，前者促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，解除免疫抑制，进而正向调节免疫效应；后者可激活机体本身的免疫系统来增强肿瘤微环境的免疫应答，激活免疫反应所释放的炎症因子如干扰素-γ (IFN-γ)也能促进血管正常化和转归。二者形成正反馈的循环机制，联合应用在晚期NSCLC中可有协同增效作用。 派安普利单抗（商品名：安尼可®）为独特的IgG1亚型PD-1单抗，不会诱导IgG4可能引起的肿瘤免疫逃逸，宿主蛋白残留更少，经Fc段改构，完全去除ADCC/ADCP/CDC效应，疗效及安全性更佳；安罗替尼（商品名：福可维®）是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、干细胞生长因子受体（c-Kit）等激酶的活性，其中对VEGFR2/3，FGFR1-4均具有高亲和力，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 双安心安，“肺”尼不可 本篇将分享大连医科大学附属第一医院张春霞教授团队所治疗的1例广泛期小细胞肺癌经多线治疗与放疗复发后，予派安普利单抗与安罗替尼联合应用3周期后疗效评估为PR病例。 病例介绍 男性，71岁，BS：1.96m2 ECOG：1分，房颤10余年，于2014.11月因"反复咳嗽、咳痰"入院， 肺CT（2014.11.25）∶ 1.左肺中心型肺癌，左肺上叶阻塞性肺不张，左肺下叶阻塞性肺炎，纵隔、左肺门淋巴结转移;左下肺静脉受累可能; 2.左肺下叶结节，右肺多发粟粒灶; 3.左侧胸腔积液。 2014.11.25肺CT 骨ECT及 PET-CT未见明显骨转移征象，纤维支气管镜病理：见异型细胞团，结合免疫组化∶CD56（NK-1）（+），CgA（少部分+），TTF-1（+）及支气管刷片、灌洗液液基均考虑为肺小细胞癌。 结合肺CT及病理，该患者诊断为左肺小细胞肺癌广泛期，于2014.12.06行首周期EP方案化疗（依托泊苷200mg d1-3 100mg d4 ivgtt; 顺铂60mg d1-2 ivgtt Q21d），并胸腔穿刺置管共引流淡黄色澄清积液1350ml，予香菇多糖4mg胸腔灌注抗胸水治疗，完成6周期化疗达PR，末次化疗时间∶2015.03.26，后续肺部放疗及预防性脑照射治疗（PCI）。 2015.4.15末次化疗后，首次放疗前 患者出现咳痰带血，肺CT（2018.6.8）∶左肺近纵隔旁肺组织见多发模糊斑片影及条索影，左肺门降主动脉左侧旁见肿块影，大小约3.2cm×2.3cm，考虑恶性;左肺上叶近斜裂处（28）可见点状致密影。左肺多发粟粒影，左肺下叶不规则结节，径约0.6cm;左肺可见多发索条影。心包少量积液。考虑病情复发，予以依托泊苷+卡铂（CE方案）3周期后评估病灶缩小25%，行局部放疗1周期。 2018.06.08病情复发 2019年11月初 患者再次咳血，行安罗替尼+卡瑞利珠单抗治疗4周期后症状好转。 2021年8月末 患者因“咳痰咯血1周”复查肺CT（2021.8.31）∶左肺下叶多发结节、肿块灶，大者位于肺门区，径约3.8*2.3cm，较前新发。双肺多发粟粒灶。左肺可见多发索条影。左侧胸腔积液、左侧胸膜增厚。左锁骨上窝多发小淋巴结，短径0.3cm;心包少量积液（较前减少）。 CT评估病情进展，予以派安普利单抗+安罗替尼（无咳血后）联合治疗2周期，肺CT（2021.10.10）∶左下肺门区见团块灶（28），径约3.5cm*2.5cm，较前片左下肺门区肿块范围缩小; 左肺下叶见小结节及条片影，大者（33），径约0.7*0.3cm，余较前相仿。该患者诊断为左肺小细胞肺癌广泛期伴淋巴结转移、恶性胸腔积液，经3周期派安普利联合安罗替尼治疗后，肺CT病灶明显缩小，评估PR，治疗有效。 2021.08.31(治疗前) 2021.11.03（治疗后） 小结 大连医科大学附属第一医院张春霞教授表示：本例患者病理明确为小细胞肺癌，初诊分期为广泛期，病程7年。一线EP*6C方案，PR后序贯放疗+PCI，PFS 43个月；二线CE*3C序贯局部放疗PFS 17月；三线安罗替尼+卡瑞利珠单抗*4C，患者PFS达到21个月；如今进入四线治疗，方案为安罗替尼+派安普利单抗*3C，疗效评价达PR，仍为患者带来临床获益。 目前小细胞肺癌后线治疗存在诸多挑战，然而通过免疫检查点抑制剂派安普利单抗与血管靶向药安罗替尼联合治疗3周期，患者肺部病灶明显缩小呈PR，而且毒副作用极小，这展现出了此治疗方案良好的临床疗效及药品安全性。 另外安罗替尼的跨线治疗、PD-1单抗经治耐药后重新选择免疫检查点抑制剂派安普利单抗也是本病例的治疗亮点，仍能给患者带来新的治疗生机。故针对广泛期小细胞肺癌的患者，派安普利单抗联合安罗替尼的应用是一种不错的治疗选择。也期待未来能够开展更多相关的临床试验，从而获得更多科学严谨的数据予以进一步验证。 参考文献 [1]Manegold C, Dingemans AC, Gray JE, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. J. Thorac. Oncol. 2017, 12(2): 194–207. [2]Pircher A, Wolf D, Heidenreich A, et al. Synergies of targeting tumor angiogenesis and immune checkpoints in non-small cell lung cancer and renal cell cancer: from basic concepts to clinical reality[J]. International journal of molecular sciences, 2017, 18(11): 2291. 
2018年6月初
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